Koop Naltrexon Online België

Leflunomide Kopen Zonder Recept

LEFLUTAB

Verbinding

werkzame stof: leflunomide;

1 omhulde tablet bevat 10 mg of 20 mg leflunomide;

hulpstoffen: lactosemonohydraat, laaggesubstitueerde hydroxypropylcellulose, wijnsteenzuur, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, polyvinylalcohol, titaandioxide (E 171), talk, lecithine, xanthaangom.

Doseringsvorm

Gecoate tabletten.

Fundamentele fysische en chemische eigenschappen:

Leflutab 10 mg: witte of bijna witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten e;

Leflutab 20 mg: witte of bijna witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten met een inkeping aan één kant.

Farmacotherapeutische groep

Selectieve immunosuppressiva.

ATC-code L04A A13.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek.

Leflunomide is een basisgeneesmiddel voor de behandeling van reumatoïde artritis, dat antiproliferatieve eigenschappen heeft. Van leflunomide is aangetoond dat het effectief is bij modellen van artritis en andere auto-immuunziekten en bij transplantatie, voornamelijk wanneer het wordt toegediend tijdens de sensibilisatiefase. Het vertoont immunomodulerende/immunosuppressieve eigenschappen, werkt als een antiproliferatief middel en vertoont ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide vertoont het beste beschermende effect in modellen van auto-immuunziekten bij gebruik in de vroege fase van de ziekte. In vivo wordt het snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat in vitro activiteit vertoont en waarvan wordt aangenomen dat het verantwoordelijk is voor het therapeutische effect.

A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het enzym dehydroorotaatdehydrogenase bij mensen en vertoont antiproliferatieve activiteit.

Farmacokinetiek.

Leflunomide wordt snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 tijdens het first-pass metabolisme (opening van de ring) in de darmwand en in de lever. In studies met de toediening van gelabeld 14C leflunomide, drie gezonde Bij vrijwilligers werd onveranderd leflunomide niet gedetecteerd in plasma, urine of feces. In andere onderzoeken werd soms onveranderd leflunomide in lage concentraties (ng/ml) in het plasma aangetroffen. De enige gelabelde metaboliet die in plasma werd aangetoond, was A771726. Deze metaboliet is bijna volledig verantwoordelijk voor de activiteit van Leflutab in vivo .

Excretiegegevens uit onderzoeken met 14C- gelabeld leflunomide geven aan dat minder dan 82-95% van het geneesmiddel wordt geabsorbeerd. De periode waarin de maximale concentratie van A771726 in plasma wordt bereikt, is nogal variabel; maximale plasmaspiegels kunnen binnen 1 tot 24 uur na een enkele dosis van het geneesmiddel worden bereikt. Leflunomide kan met voedsel worden ingenomen, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is bij inname op een lege maag en na een maaltijd. Vanwege de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken) in klinische onderzoeken, werd binnen 3 dagen een verzadigingsdosis van 100 mg gebruikt voor A771726 om een snelle plateaufase voor A771726 te verzekeren. Er is gevonden dat de duur van de periode van het bereiken van de plateaufase voor de concentratie van het geneesmiddel in plasma zonder het gebruik van een verzadigingsdosis ongeveer 2 maanden kan zijn. In onderzoeken met meerdere doses bij patiënten met reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair voor elke dosis tussen 5 en 25 mg. Tijdens deze onderzoeken was het klinische effect nauw verwant aan het einde toediening van A771726 in plasma en een dagelijkse dosis leflunomide. Bij een dosis van 20 mg/dag is de gemiddelde plasmaconcentratie van A771726 in de plateaufase 35 μg/ml. In de plateaufase zijn de geaccumuleerde plasmaspiegels ongeveer 33 tot 35 keer hoger dan bij een enkele dosis.

In humaan plasma is A771726 uitgebreid gebonden aan een eiwit (albumine). De ongebonden fractie A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair over het gehele bereik van therapeutische concentraties. Een enigszins verminderde en meer variabele binding van A771726 in het plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen is aangetoond. Uitgebreide eiwitbinding van A771726 kan andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen verdringen. In vitro plasma-eiwitbindingsinteractiestudies met gebruik van warfarine bij klinisch relevante concentraties brachten een dergelijke interactie niet aan het licht. Vergelijkbare onderzoeken hebben aangetoond dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet vervangen, hoewel A771726 als vrije fractie 2-3 keer toeneemt in aanwezigheid van tolbutamide. A771726 verving ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar het gehalte aan vrije fracties van deze geneesmiddelen nam slechts met 10-50% toe. Er is geen bewijs voor de klinische betekenis van deze effecten. In overeenstemming met de uitgebreide eiwitbinding van A771726, is het schijnbare distributievolume laag (ongeveer 11 l). Voornamelijk geabsorbeerd niet geregistreerd door erytrocyten.

Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot primaire (A771726) en een groot aantal kleinere, waaronder TFMA (4-trifluormethylaniline), metabolieten. De metabole biotransformatie van leflunomide naar A771726 en het daaropvolgende metabolisme van A771726 wordt niet gecontroleerd door een enkel enzym en vindt plaats in microsomale en cytosolische celfracties. Interactiestudies met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een niet-specifieke inductor van cytochroom P450) tonen aan dat in vivo CYP-enzymen slechts marginaal betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide.

De eliminatie van A771726 is langzaam en heeft een duidelijke klaring van ongeveer 31 ml/uur. De eliminatiehalfwaardetijd bij patiënten is ongeveer 2 weken. Na een gelabelde dosis leflunomide werd het Arava prijs radioactieve label gelijk uitgescheiden in de feces, waarschijnlijk via galuitscheiding, en in de urine. A771726 werd 36 dagen na toediening van één geneesmiddel in urine en ontlasting gevonden. De belangrijkste metabolieten in de urine waren glucuroniden, leflunomidederivaten (voornamelijk in monsters van 0-24 uur) en oxanilzuurderivaat A771726. Het hoofdbestanddeel dat in de ontlasting aanwezig is, is A771726. Orale toediening van geactiveerde koolsuspensie of colestyramine aan patiënten versnelt en verhoogt de eliminatie van A771726 aanzienlijk en verlaagt de plasmaconcentratie ervan. Er wordt aangenomen dat een dergelijk effect t wordt bereikt door het mechanisme van gastro-intestinale dialyse en/of onderbreking van het gebruik in de dunne darm en lever.

Klinische kenmerken

Indicaties

  • Behandeling met een disease-modifying antirheumatic agent (DMARD) in de actieve fase van reumatoïde artritis bij volwassenen.
  • Actieve vorm van artritis psoriatica.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARD's (bijv. Methotrexaat) verhoogt het risico op ernstige bijwerkingen. Daarom moet de beslissing om de behandeling met leflunomide te starten zorgvuldig worden afgewogen, rekening houdend met de baten/risicoverhouding.

Bovendien verhoogt het overstappen van leflunomide op een andere DMARD zonder verdere ontwenningsprocedure (zie rubriek "Bijzonderheden van het gebruik") ook het risico op ernstige bijwerkingen, zelfs na een lange tijd na een dergelijke overstap.

Contra-indicaties

  • Overgevoeligheid voor de werkzame stof (vooral in aanwezigheid van een voorgeschiedenis van Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme), voor de belangrijkste actieve metaboliet teriflunomide, of voor één van de hulpstoffen van het geneesmiddel.
  • Overgevoeligheid voor pinda's, soja.
  • Verminderde leverfunctie.
  • Ernstige immunodeficiëntietoestanden (inclusief AIDS).
  • Ernstige beenmergdisfunctie, ernstige bloedarmoede, leukopenie, neutropenie of trombose itopenie door andere oorzaken (behalve reumatoïde artritis of artritis psoriatica).
  • ernstige infecties.
  • Matige tot ernstige nierinsufficiëntie als gevolg van onvoldoende ervaring met leflunomide bij deze patiëntengroep.
  • Ernstige hypoproteïnemie, waaronder nefrotisch syndroom.
  • Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling met leflunomide en na de behandeling totdat de plasmaspiegel van de actieve metaboliet hoger is dan 0,02 mg / l.
  • Het is noodzakelijk om zwangerschap uit te sluiten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
  • borstvoedingsperiode.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De gegeven gegevens over interactie met andere geneesmiddelen zijn typisch alleen voor volwassen patiënten.

Een toename van bijwerkingen kan worden waargenomen in het geval van recent of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen, evenals wanneer geneesmiddelen worden gebruikt na behandeling met leflunomide zonder rekening te houden met de periode die nodig is voor volledige eliminatie van het geneesmiddel uit het lichaam. Daarom wordt aanbevolen om in de beginfase na de overdracht het niveau van leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldig te controleren.

Methotrexaat.

In een kleine studie (n = 30) met gelijktijdig gebruik van leflunomide (in een dosis van 10 tot 20 mg per dag) met methotrexaat (met een dosis van 10 tot 25 mg per week), werd bij 5 van de 30 patiënten een 2-3-voudige verhoging van de leverenzymen waargenomen. Verhoogde enzymspiegels werden weer normaal bij 2 deelnemers bij voortgezet gebruik van beide middelen en bij 3 na stopzetting van leflunomide. Bij nog eens 5 patiënten werd een toename van meer dan 3 keer waargenomen. In totaal werd het ook weer normaal: 2 patiënten bleven beide geneesmiddelen gebruiken en 3 stopten met het gebruik van leflunomide.

Bij patiënten met reumatoïde artritis was er geen farmacokinetische interactie tussen leflunomide (10 tot 20 mg per dag) en methotrexaat (10 tot 25 mg per week).

Vaccinatie.

Gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinatie tijdens behandeling met leflunomide zijn niet beschikbaar. Desondanks wordt vaccinatie met verzwakte vaccins niet aanbevolen. Bij het plannen van vaccinatie met een levend verzwakt vaccin na stopzetting van de behandeling met Leflutab, moet er rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van leflunomide vrij lang is.

Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia.

Er zijn gevallen geweest van een toename van de protrombinetijd tijdens het gebruik van leflunomide met warfarine. Een farmacokinetische interactie met warfarine is waargenomen met A771726 in een klinische studie. Daarom wordt, bij gelijktijdig gebruik met warfarine of andere coumarine-anticoagulantia, zorgvuldige controle en controle van de internationale genormaliseerde ratio (MHO) aanbevolen.

NSAID's/corticosteroïden.

Als de patiënt al niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en/of corticosteroïden krijgt, kan het gebruik ervan worden verlengd na de start van leflunomide.

Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide

Cholestyramine of actieve koolpoeder.

Patiënten die leflunomide krijgen, mogen geen colestyramine of actieve koolpoeder krijgen, aangezien dit resulteert in een snelle en significante daling van de plasmaconcentraties van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide). Aangenomen wordt dat het mechanisme van dit proces de onderbreking van het gebruik in de dunne darm en lever en/of gastro-intestinale dialyse A771726 is.

Cytochroom P450-remmers en -inductoren.

Sommige in-vitro- onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat cytochroom P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken is bij het metabolisme van leflunomide.

Interactiestudies met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) in vivo brachten geen significante interactie aan het licht.

Na gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis leflunomide aan patiënten die meerdere doses rifampicine kregen (een niet-specifieke cytochroom P450-inductor), stegen de piekwaarden van A771726 met ongeveer 40%, terwijl de AUC-waarde niet significant veranderde. Het mechanisme van dit effect is niet duidelijk.

Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen

Orale anticonceptiva.

In de studie, in waarin leflunomide werd toegediend aan gezonde vrouwelijke vrijwilligers samen met orale driefasenanticonceptiva die 30 μg ethinylestradiol bevatten, werd geen afname van het anticonceptieve effect van de tabletten gevonden en de farmacokinetiek van A771726 viel volledig binnen het voorgeschreven bereik. Farmacokinetische interactie met orale anticonceptiva werd waargenomen in het voorbeeld van A771726.

Er zijn farmacokinetische en farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd met A771726 (de belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Omdat dergelijke interacties tussen geneesmiddelen niet kunnen worden uitgesloten bij gebruik van leflunomide in de aanbevolen doses, moeten de volgende Arava kopen onderzoeksresultaten en aanbevelingen in overweging worden genomen bij gebruik van leflunomide.

Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat).

Er was een verhoging van de gemiddeldeCmax en AUC van repaglinide (respectievelijk 1,7 en 2,4 keer) na herhaalde doses A771726. Daarom kan worden aangenomen dat A771726 een remmer is van CYP2C8 in vivo . Het wordt aanbevolen om de toestand te controleren van patiënten die geneesmiddelen gebruiken die door CYP2C8 worden gemetaboliseerd, in het bijzonder repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, aangezien deze een meer uitgesproken effect kunnen hebben.

Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat).

Herhaalde doses A771726 verlaagden de gemiddeldeCmax en AUC van cafeïne (CYP1A2-substraat) met respectievelijk 18% en 55%. Dus A 771726 kan in vivo een zwakke inductor van CYP1A2 zijn. Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2 worden gemetaboliseerd (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, aangezien hun werkzaamheid mogelijk verminderd is.

Effect van organisch aniontransportpolypeptide 3 (OATP 3) op substraten.

Cefaclor vertoonde een verhoging van de gemiddeldeCmax en AUC (respectievelijk 1,43-1,54 keer) na herhaalde doses A771726. Daarom kan worden aangenomen dat A771726 een remmer is van OATP3 in vivo . Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik met OATP 3-substraten zoals cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexaat, zidovudine.

Invloed op substraten van borstkankerresistentie-eiwit BCRP en/of transportpolypeptide van organische anionen B1 en B3 (OATP P1B1/B3).

Er was een verhoging van de gemiddeldeCmax en AUC van rosuvastatine (respectievelijk 2,65-2,51 keer) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijk effect van een verhoging van de plasmaconcentratie van rosuvastatine op de activiteit van HMG-CoA-reductase. Bij gelijktijdige inname mag de dagelijkse dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg. Als andere substraten voor borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) worden gebruikt (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en OATP-substraten, vooral HMG-CoA-reductaseremmers (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) moeten ook voorzichtig zijn. Regelmatige controle van patiënten wordt aanbevolen om symptomen van overmatige blootstelling aan deze geneesmiddelen tijdig op te sporen en, indien nodig, de dosis van deze geneesmiddelen te verlagen.

Effect op orale anticonceptiva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel).

Er was een toename van de gemiddeldeCmax enAUC0-24 van ethinylestradiol (respectievelijk 1,58 en 1,54 keer) en levonorgestrel (respectievelijk 1,33 en 1,41 keer) na herhaalde doses A771726. Hoewel wordt aangenomen dat deze interactie de werkzaamheid van anticonceptiva niet negatief beïnvloedt, moet het type oraal anticonceptivum worden overwogen.

Effect op warfarine.

Herhaalde doses A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat aangeeft dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een afname van 25% van de piek-INR waargenomen wanneer A771726 gelijktijdig werd toegediend met warfarine in vergelijking met alleen warfarine. Daarom wordt, bij gelijktijdig gebruik met warfarine, zorgvuldige monitoring en controle van MHO aanbevolen.

Toepassingsfuncties.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARD's (bijv. methotrex atom) kan het risico op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen verhogen, daarom is het noodzakelijk om, voordat met de behandeling met leflunomide wordt begonnen, de baten/risicoverhouding zorgvuldig af te wegen.

Bovendien kan het overstappen van een patiënt van leflunomide op een andere DMARD zonder een wash-outperiode na behandeling met leflunomide ook het risico op ernstige bijwerkingen verhogen, zelfs lang na de overstap.

De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd, meestal 1-4 weken. Ernstige bijwerkingen (bijv. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zoals hieronder vermeld) kunnen optreden, zelfs nadat de behandeling met leflunomide is stopgezet. Daarom, als een dergelijke toxiciteit wordt waargenomen, of als er een andere reden is die een snelle klaring van A771726 uit het lichaam vereist, moet een wash-outprocedure worden uitgevoerd. Als er een klinische noodzaak is, kan de wash-outprocedure worden herhaald.

Ontwenningsprocedures en andere aanbevolen handelingen in het geval van een gewenste of onbedoelde zwangerschap vindt u in de sectie Zwangerschap.

Reacties van een lever.

Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij behandeling met leflunomide. De meeste gevallen deden zich voor binnen de eerste 6 maanden van de behandeling. Vaak was er gelijktijdige behandeling met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt passend geacht om toe te zien op strikte naleving aanbevelingen.

Alanine aminotransferase (ALT) (of serum glutamopyruvaat transaminase (SGPT)) spiegels moeten worden gecontroleerd voordat met leflunomide wordt begonnen, gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 8 weken, met dezelfde regelmaat als een volledig bloedbeeld (1 keer per 2 weken). ).

Bij een verhoging van het ALT (SHPT) 2-3 maal de bovengrens van normaal, dient een dosisverlaging tot 10 mg te worden overwogen en wekelijks te worden gecontroleerd. Als een verhoging van ALAT (SGPT) met meer dan 2 keer de bovengrens van normaal aanhoudt, of als er een stijging van het ALAT meer dan 3 maal de bovengrens van normaal is, moet leflunomide worden stopgezet en moet de eliminatieprocedure worden gevolgd. worden gestart.

Het wordt aanbevolen de controle van de leverenzymen voort te zetten na stopzetting van de behandeling met leflunomide totdat de leverenzymspiegels weer normaal zijn.

Vanwege het mogelijke optreden van bijkomende hepatotoxische effecten, wordt aanbevolen om alcohol te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.

Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide A771726 sterk eiwitgebonden is en wordt uitgescheiden door levermetabolisme en galsecretie, wordt een verhoging van de plasmaspiegel van A771726 verwacht bij patiënten met hypoproteïnemie. Leflutab is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.

hematologische reacties.

Samen met uw controle ALAT-spiegels (SGPT) moeten worden uitgevoerd, een gedetailleerd volledig bloedbeeld, inclusief bepaling van het aantal leukocyten en bloedplaatjes, voorafgaand aan de behandeling met leflunomide, evenals elke 2 weken tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 8 weken.

Patiënten met reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, evenals patiënten met een verminderde beenmergfunctie of die het risico lopen beenmergsuppressie te ontwikkelen, hebben een verhoogde incidentie van hematologische aandoeningen. Als deze effecten optreden, moet een wash-outprocedure worden overwogen om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen.

In geval van ernstige hematologische reacties, waaronder pancytopenie, moet het gebruik van Leflutab en elke andere gelijktijdige myelosuppressieve behandeling worden gestaakt en moet de procedure voor het elimineren van leflunomide worden gestart.

Combinatie met andere behandelingen.

Het gelijktijdig gebruik van leflunomide met antimalariamiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van reuma (bijv. chloorchinolonen, hydroxychloorchinolonen), oraal of intramusculair toegediende goudpreparaten, D-penicylamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen, waaronder α-TNF-remmers, is nog niet onderzocht in gerandomiseerde studies (met uitzondering van gebruik met methotrexaat). Het risico dat gepaard gaat met combinatietherapie, in het bijzonder met langdurige behandeling, is niet bekend. Omdat deze therapie kan leiden tot tot cumulatieve of zelfs synergetische toxiciteit (bijv. hepato- of hematotoxiciteit), wordt de combinatie met een andere DMARD (bijv. methotrexaat) niet aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik van leflunomide met teriflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien leflunomide een derivaat is van teriflunomide.

Overstappen op andere behandelingen.

Aangezien leflunomide lange tijd in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (bijv. methotrexaat) zonder ontwenningsprocedure (zie hieronder) de kans op extra risico's (d.w.z. kinetische interactie, toxische effecten) vergroten, zelfs lang na het overschakelen.

Ook kan recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (bijv. Methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Daarom moet de beslissing om een behandeling met leflunomide te starten zorgvuldig worden afgewogen tegen de baten/risico-aspecten, en nauwlettende controle wordt aanbevolen in de beginfase na het overschakelen.

Huid reacties.

In het geval van ulceratieve stomatitis moet het gebruik van leflunomide worden gestaakt.

In geïsoleerde gevallen zijn het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreacties met eosinofilie en systemische manifestaties gemeld bij patiënten die werden behandeld met leflunomide. Onmiddellijk na het ontstaan van reacties van de huid en/of slijmvliezen die veroorzaken vermoeden van de ontwikkeling van ernstige reacties, het gebruik van Leflutab en elke andere behandeling die dergelijke reacties van de huid kan veroorzaken, is het noodzakelijk om te stoppen en onmiddellijk te beginnen met de leflunomide wash-out procedure. In dergelijke gevallen is het noodzakelijk om een volledige wash-out uit te voeren. Als deze huidreacties optreden, is herhaalde toediening van leflunomide gecontra-indiceerd.

Pustuleuze psoriasis of verergering van psoriasis zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met leflunomide. De beslissing om de behandeling stop te zetten wordt genomen rekening houdend met de ziekte en medische geschiedenis van de patiënt.

infectieziekten.

Het is bekend dat geneesmiddelen die qua immunosuppressieve eigenschappen vergelijkbaar zijn met leflunomide, patiënten kwetsbaarder kunnen maken voor infecties, waaronder infecties veroorzaakt door opportunistische pathogenen. Het verloop van infecties kan ernstiger zijn, dus ze hebben een vroege en krachtige behandeling nodig. Als zich een ernstige ongecontroleerde infectie ontwikkelt, moet de behandeling met leflunomide worden gestaakt en moet de wash-outprocedure worden gestart zoals hierboven beschreven.

Er zijn meldingen geweest van geïsoleerde gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie bij patiënten die naast andere immunosuppressiva ook leflunomide kregen.

Alle patiënten moeten worden beoordeeld op het risico op het ontwikkelen van actieve of inactieve (latente) tuberculose voordat met de behandeling wordt begonnen, in overeenstemming met de lokale vereisten. Dit kan het afnemen van een medische geschiedenis omvatten, het bepalen of er een positieve blootstelling aan een tuberculosepathogeen, passende screening, met name longröntgenfoto's, tuberculinetesten, interferon-γ-afgiftetest. Patiënten moeten worden herinnerd aan het risico van vals-negatieve tuberculinehuidtesten, vooral bij immuungecompromitteerde of ernstig zieke patiënten. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten zorgvuldig worden gecontroleerd vanwege de mogelijkheid van reactivering van de infectie.

Reacties van het ademhalingssysteem.

Interstitiële longziekte is gemeld bij behandeling met leflunomide, evenals zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie. Het risico op de ziekte neemt toe als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van interstitiële pulmonale processen. Tijdens de behandeling kan een acuut begin van interstitiële longziekte met een mogelijk fatale afloop optreden. Longsymptomen zoals hoesten en kortademigheid kunnen een reden zijn om de behandeling te staken en verder passend onderzoek te doen.

Perifere neuropathie

Gevallen van perifere neuropathie zijn gemeld bij patiënten die leflunomide gebruikten. De toestand van de meeste patiënten verbeterde na stopzetting van het medicijn. Aan het einde was er echter een grote variabiliteit in de toestand van de patiënten, van de afwezigheid van neuropathie bij sommige patiënten tot de aanwezigheid van aanhoudende symptomen bij sommige. Leeftijd ouder dan 60 jaar, gelijktijdige behandeling met neurotoxische middelen en diabetes kunnen het risico op perifere aandoeningen verhogen Tsjechische neuropathie. Als een patiënt perifere neuropathie ontwikkelt tijdens het gebruik van leflunomide, dient overwogen te worden het geneesmiddel stop te zetten en een eliminatieprocedure uit te voeren.

Arteriële druk.

De bloeddruk moet worden gecontroleerd voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart en periodiek tijdens de behandeling.

Colitis.

Colitis, waaronder microscopische colitis, is gemeld bij patiënten die leflunomide kregen. Passende diagnostische procedures moeten worden uitgevoerd bij patiënten die leflunomide krijgen en die chronische diarree van onbekende oorsprong hebben.

Reproductie (aanbevelingen voor mannen).

Mannelijke patiënten moeten zich bewust zijn van de mogelijkheid van toxische effecten op de foetus van hun kant, daarom moet tijdens de behandeling met leflunomide betrouwbare anticonceptie worden toegepast.

Er zijn geen speciale gegevens over het risico op toxische effecten op de foetus bij mannen. Er zijn echter geen dierstudies uitgevoerd om dit specifieke risico te evalueren. Om elk mogelijk risico te minimaliseren, moeten mannen die ouders willen worden overwegen te stoppen met leflunomide en cholestyramine 3 keer per dag 8 g gedurende 11 dagen of 50 g actieve kool in poedervorm 4 keer per dag gedurende 11 dagen voor te schrijven.

In ieder geval wordt eerst de concentratie van A771726 in het bloedplasma bepaald. Daarna moet de concentratie van A771726 in het bloedplasma na minimaal 14 dagen opnieuw worden bepaald. Esl en beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten minste 3 maanden is het risico op foetale toxiciteit zeer laag.

Intrekkingsprocedure.

Breng colestyramine aan in een dosis van 8 g 3 keer per dag of 50 g actieve kool in poedervorm 4 keer per dag. De duur van volledige eliminatie is in de regel 11 dagen. De duur kan variëren afhankelijk van klinische of laboratoriumparameters.

Lactose.

Leflutab bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, lactosedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Soja lecithine.

Leflutab bevat sojalecithine. Patiënten met een overgevoeligheid voor pinda's of soja mogen Leflutab niet gebruiken.

Invloed op de bepaling van het niveau van geïoniseerd calcium.

Meting van geïoniseerde calciumspiegels kan ten onrechte lage waarden laten zien tijdens behandeling met leflunomide en/of triflunomide (de actieve metaboliet van leflunomide), afhankelijk van het gebruikte type geïoniseerde calciumanalysator (bijv. bloedgasanalysator). De validiteit van de waargenomen verlaagde niveaus van geïoniseerd calcium moet dus in twijfel worden getrokken bij patiënten die worden behandeld met leflunomide of triflunomide. Bij twijfelachtige meetresultaten is het raadzaam om de totale serumcalciumconcentratie met albumine.

Gebruik tijdens zwangerschap of lactatie

Zwangerschap

Het is waarschijnlijk dat wanneer leflunomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, de actieve metaboliet A771726 ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt.

Leflutab is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken gedurende 2 jaar na de behandeling (zie 'wachttijd' hieronder) of gedurende 11 dagen na de behandeling (zie de verkorte 'eliminatieprocedure' hieronder).

Het is noodzakelijk om de mogelijkheid van zwangerschap uit te sluiten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.

Patiënten moeten erop worden gewezen dat zij, in geval van een uitstel van de menstruatie of bij aanwezigheid van andere tekenen die op zwangerschap wijzen, de arts hiervan onmiddellijk op de hoogte moeten stellen om de zwangerschap te diagnosticeren. Als de test positief is, moeten de arts en de patiënt de mogelijkheid van een risico voor de foetus overwegen. Een snelle daling van het niveau van de actieve metaboliet in het bloed met de onmiddellijke benoeming van de hieronder beschreven procedure voor de eliminatie van het geneesmiddel tijdens een vertraging in de menstruatie kan het risico voor de foetus veroorzaakt door het gebruik van leflunomide verminderen. Voor vrouwen die leflunomide gebruiken en zwanger willen worden, wordt een van de volgende ontwenningsprocedures aanbevolen om ervoor te zorgen dat de foetus niet is blootgesteld aan toxische niveaus van A771726 (target eva-concentratie lager dan 0,02 mg/l).

Wachtperiode

Plasmaspiegels van A771726 kunnen gedurende een langere periode hoger zijn dan 0,02 mg/l. Het kan tot 2 jaar duren na stopzetting van de behandeling met leflunomide om de concentratie te verlagen tot een niveau onder 0,02 mg/l.

Na een wachttijd van 2 jaar wordt voor het eerst de plasmaconcentratie van A771726 gemeten. In de toekomst moet de concentratie van A771726 in plasma na een interval van minimaal 14 dagen opnieuw worden bepaald. Als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, wordt er geen teratogeen risico verwacht.

Intrekkingsprocedure.

Na stopzetting van de behandeling met leflunomide:

  • cholestyramine voorschrijven in een dosis van 8 g 3 maal daags gedurende 11 dagen;
  • als alternatief wordt actieve koolpoeder toegediend in een dosis van 50 g 4 keer per dag gedurende 11 dagen.

Echter, na een van de stopzettingsprocedures, verificatie in twee afzonderlijke assays met een interval van ten minste 14 dagen en een wachttijd goedkope Arava van 1,5 maand nadat het eerste resultaat van een plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l is verkregen, vóór bevruchting.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden gewaarschuwd dat bij het plannen van een zwangerschap een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling verplicht is. Als een wachttijd van ongeveer 2 jaar bij gebruik van betrouwbare anticonceptie onaanvaardbaar wordt geacht, dient een eliminatieprocedure te worden aanbevolen.

Zowel cholestyramine als actieve koolpoeder kan de absorptie van oestrogeen en progesteron beïnvloeden, daarom is het onmogelijk om de betrouwbaarheid te garanderen van orale anticonceptiva die worden gebruikt tijdens de eliminatieprocedure met cholestyramine of actieve koolpoeder. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aanbevolen.

borstvoedingsperiode

Dierstudies tonen aan dat leflunomide of zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In dit opzicht mogen vrouwen die borstvoeding geven geen leflunomide gebruiken.

Het vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van andere mechanismen

Bij bijwerkingen zoals duizeligheid kan het concentratie- en reactievermogen van de patiënt verminderd zijn. In dergelijke gevallen moeten patiënten afzien van het besturen van voertuigen of het werken met andere mechanismen.

Dosering en administratie

Behandeling met leflunomide dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een specialist met relevante ervaring in de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.

Het is noodzakelijk om het niveau van ALT (of SGPT) te controleren en een gedetailleerd volledig bloedbeeld uit te voeren met de berekening van de leukocytenformule en het aantal bloedplaatjes met de volgende frequentie:

  • voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart;
  • elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling;
  • daarna elke 8 weken.

Doses

Therapeut voor reumatoïde artritis De behandeling met leflunomide begint met een oplaaddosis van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen. Het uitsluiten van de verzadigingsdosis vermindert echter het risico op bijwerkingen.

De aanbevolen onderhoudsdosis voor reumatoïde artritis is 10-20 mg eenmaal daags, afhankelijk van de ernst van de ziekte.

Bij artritis psoriatica: Leflunomide-therapie begint met een verzadigingsdosis van 100 mg 1 keer per dag gedurende 3 dagen.

De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg eenmaal daags.

Het therapeutische effect treedt gewoonlijk 4-6 weken na het begin van de behandeling op en kan in de volgende 4-6 maanden toenemen.

Dosisaanpassing voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie wordt niet aanbevolen.

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten ouder dan 65 jaar.

Wijze van toepassing

Leflutab-tabletten moeten worden doorgeslikt zonder te kauwen met veel water. Eten heeft geen invloed op de mate van absorptie van leflunomide.

Kinderen

Het medicijn wordt niet gebruikt bij patiënten jonger dan 18 jaar, omdat de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik ervan bij juveniele reumatoïde artritis niet zijn vastgesteld.

Overdosis

Symptomen

Er zijn gevallen gemeld van chronische overdosering bij patiënten die Leflutab innamen in dagelijkse doses tot vijf keer de aanbevolen dosis, evenals gevallen van acute overdosering van het geneesmiddel bij volwassenen en kinderen. In de meeste gemelde gevallen van overdosering werden geen bijwerkingen waargenomen. Bijwerkingen die overeenkomen met het veiligheidsprofiel van leflunomide: buikpijn, misselijkheid, diarree, verhoogde leverenzymen, bloedarmoede, leukopenie, jeuk en huiduitslag.

Overdosis behandeling

In geval van overdosering wordt aanbevolen om cholestyramine of actieve kool te gebruiken om de uitscheiding van het geneesmiddel uit het lichaam te versnellen.

Cholestyramine, oraal toegediend in een dosis van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur, verlaagt het niveau van A771726 in plasma met ongeveer 40% na 24 uur en met 49-65% na 48 uur.

Toediening van actieve kool (als poedersuspensie) oraal of via een neussonde leidde tot een daling van de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet A771726 met 37% na 24 uur en met 48% na 48 uur. De procedure kan worden herhaald als dit klinisch noodzakelijk is. Een studie met hemodialyse en chronische ambulante peritoneale dialyse (CAPD) geeft aan dat de actieve metaboliet van leflunomide A771726 niet wordt gedialyseerd.

Bijwerkingen

Bijwerkingen die het vaakst worden gemeld bij behandeling met leflunomide zijn onder meer een lichte stijging van de bloeddruk, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, laesies van het mondslijmvlies (bijv. stomatitis, zweren in de mond), buikpijn, toegenomen haaruitval. , eczeem, huiduitslag (inclusief maculo-papulaire uitslag), pruritus, droge huid, tendovaginitis, verhoogde CPK, anorexia, gewichtsverlies (licht), asthenie, lichte allergische reacties en verhoogde niveaus van leverenzymen (transaminasen (vooral ALT), minder vaak γ- glutathiontransferase en alkalische fosfatase, bilirubine).

Infecties en invasies: ernstige infecties, waaronder sepsis, die fataal kunnen zijn.

Zoals met andere geneesmiddelen met immunosuppressieve eigenschappen, kan leflunomide patiënten kwetsbaarder maken voor infecties, inclusief infecties veroorzaakt door opportunistische pathogenen. De algehele incidentie van infecties (vooral rhinitis, bronchitis en longontsteking) kan dus toenemen.

Goedaardige, kwaadaardige en niet-specifieke neoplasmata (inclusief cysten en poliepen)

Het risico op het ontwikkelen van kwaadaardige ziekten, vooral lymfoproliferatieve ziekten, neemt toe bij het gebruik van bepaalde immunosuppressiva.

Aan de kant van het bloed- en lymfestelsel: leukopenie (aantal leukocyten> 2 x 10 9 / l), bloedarmoede, lichte trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 10 9 / l), pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), eosinofilie, agranulocytose .

Recent, gelijktijdig of sequentieel gebruik van mogelijk myelotoxische middelen kan gepaard gaan met een hoog risico op hematologische bijwerkingen.

VAN van de kant van het immuunsysteem: matige allergische reacties, ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis, waaronder cutane necrotiserende vasculitis.

Van de kant van het metabolisme: verhoogde niveaus van CPK, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, verhoogde niveaus van LDH, verlaagde niveaus van urinezuur in het bloed.

Van de kant van de psyche: angst.

Van het zenuwstelsel: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie.

Van de kant van het cardiovasculaire systeem: een matige stijging van de bloeddruk, een uitgesproken stijging van de bloeddruk.

Van het ademhalingssysteem, borstorganen en mediastinum: interstitiële longziekte (inclusief interstitiële pneumonie) met mogelijk fatale afloop, pulmonale hypertensie.

Uit het maagdarmkanaal: diarree, misselijkheid, braken, laesies van het mondslijmvlies (bijvoorbeeld stomatitis, zweren in de mond), buikpijn, colitis (inclusief microscopische colitis, lymfatische colitis en collagene colitis), smaakstoornissen, pancreatitis .

Lever- en galsysteem: verhoogde leverfunctietesten (transaminasen, vooral ALT, minder vaak - γ-glutathiontransferase en alkalische fosfatase, bilirubine), hepatitis, geelzucht / cholestase, ernstige leverbeschadiging, zoals leverfalen en acute levernecrose, die fataal kan zijn .

Van kunst Huid- en onderhuidlaesies: haaruitval, eczeem, huiduitslag (waaronder maculo-papulaire uitslag), pruritus, droge huid, urticaria, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme, systemische lupus erythematosus, pustuleuze psoriasis of exacerbatie psoriasis, geneesmiddel reactie met eosinofilie en systemische manifestaties.

Van het bewegingsapparaat: tendovaginitis, peesruptuur.

Van de zijkant van de nieren en urinewegen: nierfalen.

Aan de kant van het voortplantingssysteem en de borstklieren: de beperkende (omkeerbare) afname van de spermaconcentratie, de parameters van Arava België het spermogram en de snelheid van lineaire progressieve mobiliteit.

Algemene aandoeningen: anorexia, gewichtsverlies (licht), asthenie.

De actieve metaboliet van leflunomide A 771726 heeft een lange halfwaardetijd, meestal 1 tot 4 weken. Als ernstige bijwerkingen van leflunomide optreden, of als een snelle eliminatie van A771726 om andere redenen noodzakelijk is, moet de eliminatieprocedure worden uitgevoerd die wordt beschreven in de rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik". De procedure kan worden herhaald volgens klinische indicaties. Als ernstige immunologische/allergische reacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson of het syndroom van Lyell worden vermoed, is een volledige eliminatieprocedure verplicht.

Meldingen van verwachte bijwerkingen

Meldingen van verwachte nevenreacties na de registratie van het geneesmiddel zijn van groot belang. Hierdoor kan de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Meldingen van bijwerkingen van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden ontvangen in overeenstemming met de huidige wetgeving op het gebied van het verkeer van geneesmiddelen op het grondgebied van Oekraïne.

Tenminste houdbaar tot

3 jaar.

Opslag condities

Bewaar in een goed gesloten container ter bescherming tegen vocht, buiten het bereik van kinderen.

Pakket

Leflutab 10 mg: 30 tabletten in een wijdopen flacon met schroefdop en droogmiddel, 1 flacon in een kartonnen doos.

Leflutab 20 mg: 15 of 30 tabletten in een container met wijde opening en een schroefdop, met een droogmiddel, 1 container in een kartonnen doos.

Categorie vakantie

Op recept.

Fabrikant

Medak Gesellschaft für klinische Spetsialpreparate mbH, Duitsland

Haupt Pharma Munster GmbH, Duitsland

Locatie van fabrikanten en adres van hun vestigingsplaats

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Duitsland.

48159, Schlebruggenkamp 15 Münster, Duitsland